Metilación de genes supresores tumorales en cáncer colorrectal: relación con estadío clínico de la enfermedad

  • Alicia Elena Rojas de Atencio Universidad del Zulia
  • Karelis Magdalena Urdaneta-Gutierrez InUniversidad del Zuliastituto de Investigaciones genéticas,
  • Jenny Carolina Zambrano Marcano Instituto de Investigaciones Genéticas. Universidad del Zulia
  • Raquel Alejandra Atencio Rojas Instituto de Investigaciones Genéticas. Universidad del Zulia
  • Maribel Quintero Departamento de Morfofisiopatologia, Escuela de Bioanalisis, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia
  • Jenny Zadiz Cañizalez Instituto de Investigaciones Genéticas. Universidad del Zulia
Palabras clave: Epigenética, cáncer colorrectal, evolución clínica

Resumen

El cáncer colorrectal es una enfermedad heterogénea, en cuya aparición se involucran factores hereditarios y ambientales. En las formas heredadas existen genes responsables de incrementar el desarrollo tumoral en los portadores, y se consideran a los factores medioambientales como responsables de gran parte de las formas esporádicas. El objetivo de este estudio fue analizar el estado de metilación de 5 genes implicados en la carcinogénesis colorrectal y su relación con los distintos estadios clínicos de estos tumores. Por una parte, nuestro análisis reveló que el estado de metilación de los promotores de los genes HMLH1 (human mut homologue 1), APC (adenomatous poliposis coli), P15, P16 y CDH1, considerados como unas de las alteraciones más tempranas en este proceso; fluctuaron entre 13,3 % para hMLH1 y 56,6 % para APC. También reveló que la inactivación epigenética de los genes APC y P16 podrían ser responsables de la aparición y de la progresión de los tumores ya que se encontraron en pacientes con estadio II. Por otra parte, los genes APC y p15 resultaron estar mutados en todas las etapas de la carcinogénesis, por lo que se involucrarían en todos los procesos tanto de inicio como de invasión y metástasis. Por último, nuestros resultados apoyan la utilización de la identificación de la metilación de los genes supresores ya que se están identificando dianas epigenéticas para el desarrollo de nuevos tratamientos de quimioterapia y está emergiendo como una estrategia con gran potencial dado que, en principio, las alteraciones epigenéticas son potencialmente reversibles.

Biografía del autor/a

Alicia Elena Rojas de Atencio, Universidad del Zulia
Profesor Titular Dedicacion exclusiva, Instituto de Investigaciones geneticas. Catedra Genetica Universidad del Zulia. Maracaibo
Karelis Magdalena Urdaneta-Gutierrez, InUniversidad del Zuliastituto de Investigaciones genéticas,
Bioanalista. MsC. En Genética HumanaProfesor Agregado, Jefe del Laboratorio de Citogenética y Oncología Genética del Instituto de Investigaciones Genéticas
Jenny Carolina Zambrano Marcano, Instituto de Investigaciones Genéticas. Universidad del Zulia
Bioanalista, .MSc. En Genética HumanaProfesor Asistente de la Catedra de Genetica. Jefe del Laboratoio de QuimicaGenetica.  del Instituto de Investigaciones Genéticas. Facultad de Medicina LUZ. Maracaibo
Raquel Alejandra Atencio Rojas, Instituto de Investigaciones Genéticas. Universidad del Zulia
Médico cirujano. : Asistente de investigacion del Laboratorio de Citogenética y Oncología Genética del Instituto de Investigaciones Genéticas
Maribel Quintero, Departamento de Morfofisiopatologia, Escuela de Bioanalisis, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia
Bioanalista,MgSc en Gerencia de Proyectos de Investigación – Dr. En Ciencias de la SaludProfesor Titular. LUZJefe de Catedra de las practicas profesionlales de Hematologia. Asistente de Investigación y Asesor del Laboratorio de Citogenética y Oncología Genética del Instituto de Investigaciones Genéticas
Jenny Zadiz Cañizalez, Instituto de Investigaciones Genéticas. Universidad del Zulia
Biologo. MsC. En Genética HumanaAsistente de Investigacion del Laboratorio de Citogenética y Oncología Genética del Instituto de Investigaciones Genéticas

Citas

Agencia EFE. Cáncer colorrectal causa 49.000 muertes al año en Latinoamérica y va al alza. EFE [internet] 2018 [acceso el 20 de junio de 2018]. Disponible en: https://www.efe.com/efe/america/sociedad/cancer-colorrectal-causa-49-000-muertes-al-ano-en-latinoamerica-y-va-alza/20000013-3569151.

Capote L. Resumen de las estadísticas de cáncer en el año 2012. [internet] 2012 [acceso el 28 de noviembre de 2016]. Disponible en: http://www.oncologia.org.ve/site/userfiles/svo/Estad%C3%ADsticas%20de%20c%C3%A1ncer%20en%20el%202012.pdf.

Villalta D, Sajo A, Ovalle P. Pronósticos de la mortalidad e incidencia de cáncer en Venezuela año 2016. Caracas: Sociedad Anticancerosa de Venezuela y Centro de Estadística y Software Matemático (CESMa/USB); 2016.

Kudryavtseva AV, Lipatova AV, Zaretsky AR, Moskalev AA, Fedorova MS, Rasskazova AS, et al. Important molecular genetic markers of colorectal cancer. Oncotarget. 2016;7(33):53959-83. https://doi.org/10.18632/oncotarget.9796.

Bardhan K, Liu K. Epigenetics and colorectal cancer pathogenesis. Cancers (Basel). 2013;5(2):676-713. https://doi.org/10.3390/cancers5020676.

Bannura G, Cumsille M, Contreras J, Melo C, Barrera A, Reinero, M et al. Factores pronósticos en el cáncer colorrectal: Análisis multivariado de 224 pacientes. Rev Med Chile. 2001;129(3):237-46. https://doi.org/10.4067/S0034-98872001000300001.

Lech G, Słotwiński R, Słodkowski M, Krasnodębski I. Colorectal cancer tumour markers and biomarkers: Recent therapeutic advances. World J Gastroenterol. 2016;22(5):1745-55. https://doi.org/10.3748/wjg.v22.i5.1745.

Coppedè F. Epigenetic biomarkers of colorectal cancer: Focus on DNA methylation. Cancer Letters. 2014;342(2):238-47. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2011.12.030.

Esteller M. Epigenetics in cancer. N Engl J Med. 2008;358(11):1148-59. https://doi.org/10.1056/NEJMra072067.

Doerfler W. DNA methylation and gene activity. Annu Rev Biochem. 1983;52: 93-124. https://doi.org/10.1146/annurev.bi.52.070183.000521.

Bestor TH. The DNA methyltransferases of mammals. Hum Mol Genet. 2000;9(16):2395-402. https://doi.org/10.1093/hmg/9.16.2395.

Holliday R. Epigenetics: a historical overview. Epigenetics. 2006;1(2):76-80. https://doi.org/10.4161/epi.1.2.2762

Harrison S, Benziger H. The molecular biology of colorectal carcinoma and its implications: a review, Surgeon 2011;9(4):200-10. https://doi.org/10.1016/j.surge.2011.01.011.

Palacio Rúa KA, Muñetón Peña CM. Bases Moleculares del cáncer colorrectal. IATREIA. 2012;25:137-48.

Esteller M, Corn PG, Baylin SB, Herman JG. A gene hypermethylation profile of human cancer. Cancer Res. 2001;61(8):3225-9.

Roa JC. Genetic Methylation in carcinogenesis and its application in oncology. Med Clin (Barc). 2006;126(12):455-6.

Mulero-Navarro S, Esteller M. Epigenetic biomarkers for human cancer: the time is now. Crit Rev Onco Hematol. 2008,68(11):1-11. https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2008.03.001.

Szyf M. The role of DNA hypermethylation and demethylation in cancer and cancer therapy. Curr Oncol. 2008;15(2):72-5.

Mitchell S, Ross J, Drew H, Ho T, Brown G, Saunders N, et al. A panel of genes methylated with high frequency in colorectal cancer. BMC Cancer. 2014;14:54. https://doi.org/10.1186/1471-2407-14-54.

Luo X, Huang R, Sun H, Liu Y, Bi H, Li J, et al. Methylation of a panel of genes in peripheral blood leukocytes is associated with colorectal cancer. Sci Rep. 2016;6:29922. https://doi.org/10.1038/srep29922.

Miller SA, Dykes DD, Polesky HF. A simple salting-out procedure for extracting DNA from human nucleated cells. Nucleic Acids Res. 1988;16(3):1215. https://doi.org/10.1093/nar/16.3.1215.

Methyl edge bisulfite conversion system. Promega [internet] [acceso el 10 de abril de 2017]. Disponible en: http://worldwide.promega.com/~/media/Files/Resources/Protocols/Technical%20Manuals/101/MethyEdge%20Bisulfite%20Conversion%20System%20Protocol.pdf.

Fodde R, Kuipers J, Rosenberg C, Smits R, Kielman M, Gaspar C, et al. Mutations in the APC tumour suppressor gene cause chromosomal instability. Nature cell biology. 2001;3(4):433-8. https://doi.org/10.1038/35070129.

Aoki K, Aoki M, Sugai M, Harada N, Miyoshi H, Tsukamoto T, et al. Chromosomal instability by beta-catenin/TCF transcription in APC or beta-catenin mutant cells. Oncogene. 2007;26(24):3511-20. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1210141.

Pino MS, Chung DC. The chromosomal instability pathway in colon cancer. Gastroenterology. 2010;138(6):2059-72. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2009.12.065.

Ishiguro A, Takahata T, Saito M, Yoshiya G, Tamura T, Sasaki M, et al. Influence of methylated p15 INK4b and p16 INK4a genes on clinicopathological features in colorectal cancer. J Gastroenterol Hepatol. 2006;21(8):1334-9. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2006.04137.x.

Toyota M, Ahuja N, Ohe-Toyota M, Herman JG, Baylin SB, Issa JP. CpG island methylator phenotype in colorectal cancer. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 1999;96(15):8681-6. https://doi.org/10.1073/pnas.96.15.8681.

Berger M, Yang D, Sanakawa Y, Zhang W, Ning Y, Matsusaka S, et al. Impact of sex, age, and ethnicity/race on the survival of patients with rectal cancer in the United States from 1988 to 2012. Oncotarget. 2016;7(33):53668-78. https://doi.org/10.18632/ oncotarget.10696.

Mahon G, Metzger B, Dicato M. Distribution of CDH13, CDH1, MGMT and PTEN promoter methylation and KRAS, BRAF and EGFR mutation in colorectal cancer. J Clin Oncol. 2016;34(15 Suppl):e15073. https://doi.org/10.1200/ JCO.2016.34.15_suppl.e15073.

Wheeler J, Kim H, Efstathiou J, Ilyas M, Mortensen N, Bodmer W. Hypermethylation of the promoter region of the E-cadherin gene (CDH1) in sporadic and ulcerative colitis associated colorectal cáncer. Gut. 2001;48(3):367-71.

Xu X, Jian Y, Zhang H, Sun M, Jun G, Xiang D, et al. Methylation profile of the promoter CpG islands of 31 genes that may contribute to colorectal carcinogenesis. World J Gastroenterol. 2004;10(23):3441-54. https://doi.org/10.3748/wjg. v10.i23.3441.

Kim J, Rhee Y, Bae J, Kwon HJ, Cho NY, Kim MJ, et al. Subsets of microsatellite-unstable colorectal cancers exhibit discordance between the CpG island methylator phenotype and MLH1 methylation status. Mod Pathol. 2013;26(7):1013-22. https://doi.org/10.1038/modpathol.2012.241.

Van Rijnsoever M, Elsaleh H, Joseph D, McCaul K, Iacopetta B. CpG island methylator phenotype is an independent predictor of survival benefit from 5-fluorouracil in stage III colorectal cancer. Clin. Cancer Res. 2003;9(8):2898-903.

Goto T, Mizukami H, Shirahata A, Sakata M, Ishibashi M, Kigawa M, et al. Aberrant methylation of the p16 gene is fre­quently detected in advanced colorectal cancer. Anticancer Res. 2009;29(1):275-7.

Herman JC, Baylin SB. Gene Silencing in cancer in asso­ciation with promoter hipermethylation. N Eng J Med, 2003;349(21):2042-54. https://doi.org/10.1056/NEJMra023075.

Moura Lima E, Ferreira Leal M, Cardoso Smith Mde A, Rodríguez Burbano R, Pimentel de Assumpção P, Bello MJ, et al. DNA mismatch repair gene methylation in gas­tric cancer in individuals from northern Brazil. Biocell. 2008;32(3):237-43.

Michailidi C, Theocharis S, Tsourouflis G, Pletsa G, Kouraklis G, Patsouris E, et al. Expression and promo­ter methylation status of hMLH1, MGMT, APC, and CDH1 genes in patients with colon adenocarcinoma. Exp Biol Med (Maywood). 2015;240(12):1599-605. https://doi.org/10.1177/1535370215583800.

Li X, Yao X, Wang Y, Hu F, Wang F, Jiang L, et al. MLH1 promoter methylation frequency in colorectal cancer patients and related clinicopathological and molecular fea­tures. PLoS One. 2013;8(3):e59064. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0059064.

Zhang R, Qin W, Xu GL, Zeng FF, Li CX. A meta-analysis of the prevalence of somatic mutations in the hMLH1 and hMSH2 genes in colorectal cancer. Colorectal Dis. 2012;14(3):e80-9. https://doi.org/10.1111/j.1463- 1318.2011.02858.x.

Lastrebner M, Flores A, Benasayag S. Tratamiento hipome­tilante de los síndromes mielodisplásicos. De la fisiopatoge­nia y la farmacología a la práctica clínica. Rev Arg Hematol. 2009;13(1):27-39.

Publicado
2019-04-01
Sección
Trabajos Originales